Piatra de temelie a fost pusă de episcopul Inocenţiu Micu-Klein în anul 1738, ca urmare a mutării sediului Episcopal de la Făgăraş la Blaj. Inocenţiu Micu-Klein încheie un contract cu arhitectul vienez Anton Eckhard Martinelli.În anul 1742, clădirea catedralei este aproape terminată în interior, iar în 1749 se finisează exteriorul.Slujbele nu încep a fi oficiate decât în 1765, deoarece iconostasul nu era terminat.
În anul 1837, sub epicopul Ioan Lemeny, biserica suferă transformări radicale, adăugiri ce-i vor da forma de astăzi.
O piesă de o deosebită valoare artistică este iconostasul, despre care Nicolae Iorga spunea că este unul dintre cele mai mari şi mai frumoase din ţară.A fost lucrat în lemn de tei de către meşterul tâmplar Aldea din Targu Mureş, între anii 1749-1765.
Aici la 2/14 mai 1848 şi-a rostit epocalul său discurs Simion Bărnuţiu, în preziua Marii Adunări de pe Câmpia Libertăţii.
